身体的免疫反应可抵御传染病,并通过疫苗接种保护未来的感染。然而,如果免疫反应功能障碍并攻击身体本身,它可能会导致自身免疫性疾病。因此,健康的免疫反应平衡即时准备好对抗感染的病毒或细菌,同时保持对身体自身组织的良性监视。

免疫反应的关键参与者是T滤泡辅助细胞。这些Tfh细胞在疫苗接种反应中是必不可少的,但它们可能是狼疮等自身免疫性疾病中的有害行为者。

现在,发表在“ 科学免疫学”上的一项临床前研究表明,两种白细胞介素信号蛋白IL-6和IL-2的相互作用如何影响Tfh细胞的发育。这种相互作用可能维持或破坏免疫系统的平衡行为。因此,该研究可能有助于指导未来的疾病治疗。

“我们相信这些研究结果具有重要的治疗意义,”阿拉巴马大学伯明翰医学院临床免疫学和风湿病学系副教授兼研究负责人AndréBallesteros-Tato博士说。

“例如,众所周知,Tfh细胞的异常扩张与系统性红斑狼疮患者的疾病严重程度相关。不幸的是,目前还没有选择性消耗体内Tfh细胞的治疗方法。根据我们的数据,很有可能推测用IL-6中和抗体阻断IL-6与重组IL-2联合应用将协同作用,有效预防自身免疫性患者的Tfh细胞反应,从而避免产生自身反应性抗体。

IL-6中和抗体和重组IL-2都是食品和药物管理局批准的药物。

“这项研究的结果非常令人兴奋,”临床免疫学和风湿病学UAB部门主任S. Louis Bridges,Jr。博士说。“IL-6和IL-2都是免疫反应和自身免疫性疾病的关键分子。这项研究有助于阐明这些细胞因子的复杂相互作用以及它们如何影响Tfh细胞。本文的新发现可能最终导致更好的方法治疗狼疮等疾病。“

Tfh细胞的发育以这种方式发生 - Tfh细胞与淋巴结或脾中B细胞滤泡外部呈递的抗原反应。然后活化的Tfh细胞进入卵泡,其中Tfh细胞与B细胞相互作用以产生生发中心 - 将B细胞增殖并转化为高特异性抗体产生细胞的工厂。

该研究始于对弗吉尼亚州和马里兰州的UAB研究人员和同事的明显悖论。由于Tfh细胞成为生发中心-Tfh细胞,它们需要持续的T细胞受体刺激以维持生发中心-Tfh状态。然而,已知相同的刺激诱导白细胞介素-2受体的表达和白细胞介素IL-2的产生,它们一起应产生已知抑制Tfh细胞的IL-2信号传导的反馈环。因此,Ballesteros-Tato及其同事试图了解Tfh细胞是如何逃避这种有效的抑制作用的。

他们和其他人先前已经表明用重组IL-2治疗可以防止小鼠中的Tfh细胞反应。在科学免疫学论文中,使用小鼠流感感染模型,他们发现IL-6通过中断反馈环路来保护Tfh细胞免受IL-2的有害影响。该效应允许Tfh细胞接受T细胞受体刺激而不响应IL-2。这种相互作用的部分证据表明,在较低水平的IL-2下,阻断IL-6信号传导使得Tfh细胞更易受IL-2介导的耗竭的影响。

研究人员发现在免疫反应的第一周不需要IL-6保护,显然是因为存在消耗IL-2的其他免疫细胞,降低了IL-2水平。在Tfh细胞进入B细胞卵泡以开始生发中心发育后,IL-6保护变得必不可少。Ballesteros-Tato说,由Tfh细胞产生的IL-2不被消耗,这可能使IL-2水平上升超过需要IL-6保护的阈值。

该研究揭示了潜在的机制细节。研究人员发现IL-6通过阻止STAT5转录因子与该受体亚基的Il2rb基因的结合,抑制IL-2β受体亚基(也称为CD122)的上调。这使得生发中心-Tfh细胞接受持续的T细胞受体信号传导并且产生IL-2以绕过T细胞受体/ IL-2抑制反馈环,因为受体不能起作用。

总之,这些结果已经确定了控制生发中心-Tfh细胞产生的调节机制。IL-6信号转导细胞调节IL-2反应性的阈值,而不是一种白细胞介素或另一种以开关方式控制Tfh细胞的反应。因此,两种白细胞介素的相对水平决定了Tfh细胞的命运。

Ballesteros-Tato说,这个模型澄清了之前关于IL-6在控制Tfh细胞反应中的作用的相互矛盾的研究。